十年磨一剑！浙大团队成功设计“不成瘾”的新分子

大麻这种植物，从古至今一直游走在“良药”与“毒药”的边界。它的部分成分能缓解焦虑、抑郁和疼痛，然而其易成瘾、会产生耐药性、损害认知功能的另一面，让绝大多数国家将其列为毒品。如何把它的治疗作用“拣”出来，同时把毒副作用“扔”掉，是全球科学家长期未解的难题。

近日，浙江大学医学院教授李晓明团队联合药学院教授董晓武、医学院教授张岩团队设计出一种新型小分子药物，相关研究成果以论文形式发表于国际顶级期刊《细胞》。据悉，该团队十年磨一剑，研发的这款新型小分子药物既能显著镇痛，又几乎不会产生耐药性和成瘾性，为非阿片类镇痛药和情绪调节药物的研发打开了一扇新大门。

故事要从大麻的“两面性”说起。大麻能激活大脑里一个叫“大麻素1型受体”的“开关”。但这个“开关”打开后，会同时触发两条不同的信号通路，类似“电路”：一条负责镇痛、调节情绪，是治病的“好电路”；另一条会导致耐药、上瘾，是害人的“坏电路”。过去，科学家一直看不清“坏电路”的模样，因此无法做到只开“好电路”、避开“坏电路”。

转机出现在2023年。李晓明团队和张岩团队合作，首次成功解析出那条“坏电路”的三维结构。有了这张“地图”，他们联合董晓武团队，借助人工智能，开始设计一种全新的分子——它既能触发“好电路”，又能避开“坏电路”。

研究团队发现，传统大麻素药物引发副作用，是因为分子被“挤”进了受体上一个特殊的“深口袋”。于是，他们对药物分子做了巧妙改造，让它再也钻不进那个危险口袋。实验证明，这种新分子果然只激活了有益“电路”，对引发副作用的“电路”几乎没影响。

后续动物实验更让人振奋——在多种疼痛模型（如炎症痛、神经痛）中，新药都表现出强效镇痛能力。最关键的是安全性：连续用药7天，没有出现明显耐药性和上瘾行为；对体温和运动能力的影响，也远小于传统大麻素。这款新型小分子药物，大大削弱了传统大麻类药物最让人头疼的几大副作用。

团队并未止步，他们将研究推进至大动物模型，在更复杂的生理病理系统中验证了小分子的疗效与安全性，为研发新型有效安全的镇痛、抗抑郁、抗焦虑药物奠定了基础。李晓明表示，团队始终以临床问题为导向，探明疾病神经机制，设计能切实解除患者痛苦的药物。目前，团队正进一步完善临床前研究，推动其走向临床试验。